Efectuou grandes explorações na costa da América do Norte no Pacífico e bem assim por via terrestre.
Participou na expedição de Fernando Cortez, o espanhol que, em 1521, conquistou a capital azteca, Tenochtitlan.
Esteve, entre 1523 e 1535, igualmente na conquista das Honduras, da Guatemala e de San Salvador.
Foi um dos fundadores da actual cidade mexicana de Oaxaca, capital do Estado com o mesmo nome.
Em Junho de 1542, ao serviço de Espanha, arribou à costa ocidental do México e, navegando para Norte, alcançou a Baia de San Diego, sendo, deste modo, o primeiro europeu a desembarcar no que é actualmente o Estado da Califórnia.
Houve em tempos quem pusesse em dúvida a nacionalidade portuguesa de Cabrilho, mas hoje já tal circunstância não é contestada.
Morreu em 3 de Janeiro de 1543,no Sul da Califórnia, desconhecendo-se o local preciso da sepultura.
Tenochtitlán foi a capital do império azteca (povo méxica). Foi fundada em 1344 no actual México central. Tinha cerca de 250 mil habitantes.Quando da conquista era maior e mais populosa do que qualquer outra cidade do continente americana. Mesmo na Europa, apenas Roma, Paris, Veneza e Constantinopla seriam maiores.
Oaxaca, Estado Livre e Soberano, é um dos 31 que o México tem e fica situado no sul do país, a oeste do Istmo de Tehuantepec. Oaxaca tem fronteira com os estados de Guerrero, Puebla, Veracruz e Chiapas, bem como com o Oceano Pacífico.Historicamente, é a terra dos Zapotecas e Mixtecas. Um dos grandes heróis mexicanos, Benito Juárez era oriundo de San Pablo Guelatao, Oaxaca.
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